Walt Disney lui confie les aventures de Mickey Mouse au départ d'Ub Iwerks en avril 1930 alors qu'il n'est qu'un employé récent de la division "animation" de Disney. D'abord rétif, il est convaincu par Disney qui lui fait valoir que cet emploi n'est que temporaire. Il reprend alors le scénario de Mickey dans la vallée infernale (débuté le 1er avril) abandonné par Walt Disney et y intègre les personnages des courts-métrages. Son poste est officialisé par Disney le 5 mai 1930 tout en restant limité dans le temps1. L'histoire se poursuit jusqu'en septembre 1930.
Il continue à scénariser et à illustrer les aventures de Mickey en bandes dessinées jusqu'au 15 novembre 1975, date à laquelle il prend sa retraite. Le Mickey de Gottfredson reste la référence pour tous les auteurs qui ont suivi. On doit à cet auteur les physiques définitifs de Dingo et Pat Hibulaire, ainsi que des personnages comme le Commissaire Finot, Iga Biva ou le Fantôme noir.
De 1930 à 1932, en plus des dessins il écrit les histoires qu'il dessine. De 1932 à 1938, il dessine les pages dominicales en plus des quotidiennes.
Entre 1930 et 1946, il est le directeur du département bande quotidienne chez Disney.