En 1901, il commence à travailler comme dessinateur pour le journal Minneapolis Times. Il quitte ensuite la ville de Minneapolis et s'installe à Chicago. Là il travaille d'abord pour le Chicago American puis pour l'Examiner et enfin en 1910 pour le Chicago Tribune. Il crée pour ces journaux de nombreux strips : Tough Teddy, The Boy Animal Trainer, Here Comes Motorcycle Mike et Hi Hopper.
En 1915, il rencontre le succès avec sa première bande dessinée, Bobby Make-Believe, publiée sur une page complète du journal3. Il crée ensuite pour une planche dominicale intitulée Le Rectangle, dans laquelle de nombreux auteurs proposent de façon plus ou moins habituelle des dessins, une série régulière de vignettes nommée Gasoline Alley publiée pour la première fois le 24 novembre 1918.
La série se transforme le 14 février 1921 lorsque le personnage principal, Walt, recueille un nourrisson abandonné sur le pas de sa porte1. Gasoline Alley devient alors une chronique du quotidien des classes moyennes dont la particularité est que Walt et le nourrisson, Skeezix, grandissent et vieillissent de façon imperceptible, semaine après semaine, au même rythme que me lecteur.